（原標(biāo)題：“老年癡呆癥”研發(fā)陷入困局，患者“無藥可治”）
“老年癡呆”的研發(fā)天空一片陰霾。 制藥巨頭禮來和阿斯利康近日宣布終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東終止其III期項目verubecestat、強生宣布終止BACE抑制劑atabecestatII/III期項目后，又一個倒在阿爾茨海默病研發(fā)戰(zhàn)場上的巨頭。同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ清除劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。 截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過去十五年，真正意義上的新藥至今沒有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率幾乎百分百。 阿爾茨海默病除了成為藥企臨床試驗折戟的大型戰(zhàn)場，對于患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。該病的發(fā)病原因和機制至今尚未明確，現(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有可減緩疾病進(jìn)程的藥物。 “目前為止沒有一款藥物是針對阿爾茨海默病的病因或者發(fā)病機制�！倍Y來中國中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)總監(jiān)吳勝虎在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道專訪時指出，“表面看病人的癥狀會有所改善和控制，但其實病理過程一直在進(jìn)展，一定程度后會出現(xiàn)不可逆的情況。” 由于市場的巨大空白和社會老齡化的壓力，即使研發(fā)困難重重，制藥公司們依舊以數(shù)十億美元的巨額投入“前赴后繼”。根據(jù)clinicaltrials.gov的注冊數(shù)據(jù)，羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在。 臨床試驗“百慕大” 阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”，癡呆癥患者有多種類型，阿爾茨海默病占比最大，約60%-70%。 “目前全球保守估計有超過5000萬癡呆癥患者，到2040年大概會有8000萬患者，其中1/4來自于中國。”禮來中國中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域副總監(jiān)成燕對21世紀(jì)經(jīng)濟報道表示，中國目前有將近1000萬患者。由于很多患者有“病恥感”，不愿意就診，實際人數(shù)可能會更多。 阿爾茨海默病的發(fā)病原因不明，但在過去三十年人們對它的認(rèn)知有很大的發(fā)展。“從1987年開始，學(xué)界建立了基于β淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說的理論基礎(chǔ)，開發(fā)了相關(guān)的靶點進(jìn)行藥物研發(fā)�！眳莿倩⒔忉專壳叭蚋鞔蠊镜难邪l(fā)大多都圍繞這兩個理論基礎(chǔ)進(jìn)行通路開發(fā)，但針對“淀粉樣蛋白”靶點的藥物研發(fā)是研發(fā)失敗的重災(zāi)區(qū)。 且理論基礎(chǔ)長期沒有更大的突破和新學(xué)說，也是臨床成功率太低的原因之一。 “近幾年的進(jìn)展還包括神經(jīng)影像學(xué)的應(yīng)用、越多生物標(biāo)志物的使用，比如認(rèn)識到腦部的老年斑蓄積、纏結(jié)�！背裳啾硎�，現(xiàn)在對AD的診斷也會越來越早期和細(xì)分，“需要更早地去探測沒有癥狀或癥狀很輕微的病人，因為業(yè)界都意識到目前的臨床試驗都干預(yù)得太晚了。” 診斷的復(fù)雜性也是臨床試驗失敗率高的一大因素。 醫(yī)生可以通過腦脊液檢查、腦部影像、認(rèn)知評估等對患者進(jìn)行診斷。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家賈建平在《阿爾茨海默病診療指南》中明確，癡呆要根據(jù)患者的認(rèn)知水平和功能、排除譫妄和其他精神疾病，以及基于病史和客觀的認(rèn)知檢查等方面來進(jìn)行診斷。 “準(zhǔn)確的挑選患者入組臨床試驗本身就是具有挑戰(zhàn)性的工作。由于這個群體的年齡較大，病人除了阿爾茨海默病可能還有其它健康問題，或病理病因不同但臨床表現(xiàn)可能相似，如何確保病人入組、分組和對比的準(zhǔn)確性和科學(xué)性也有一定難度，加上慢性病的臨床試驗周期長，投入巨大。”北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道采訪時表示，“另外，病人在開始接受臨床試驗時往往已經(jīng)有多年病史，再想改變或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程頗為困難�！� 潛在重磅藥物 禮來研究實驗室主任Daniel Skovronsky在失敗后表示：“阿爾茨海默病本身的復(fù)雜性使之成為當(dāng)今最難攻克的疾病之一。禮來不會放棄為這些患者尋找有效的治療方案�！� 作為阿爾茨海默研發(fā)“帶頭大哥”的禮來，自1988年之后，“到目前投入已經(jīng)接近40億美元，但最終真正能夠上市突破性的產(chǎn)品，我們估計還要花至少10億-20億美金�！眳莿倩⒈硎�，由于臨床失敗率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，之后希望在有更好的前期臨床試驗數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，再開展III期臨床研究。針對目前的兩個靶點我們有大分子、小分子的在研產(chǎn)品，針對Aβ抑制劑和清除劑的聯(lián)合治療在研項目是目前已知最強有力的干預(yù)方式，也是未來的重要研發(fā)方向之一；針對家族性AD患者的全球預(yù)防性研究也正在進(jìn)行中�！� 今年1月，武田宣布與Denali聯(lián)合開發(fā)包括兩個阿爾茨海默病項目在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病項目，金額接近12億美元。 這無疑是巨額市場的誘惑和利益驅(qū)動，據(jù)世衛(wèi)組織估計，目前全球社會癡呆癥的總成本每年超過6060億美元，超過全球GDP的1％。 |
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